Der Film beginnt drei Tage nach den Geschehnissen des letzten Films, Apocalypse. Ein Drittel der USA ist bereits unter Quarantäne. Eine große, bewachte Mauer wurde erbaut, die das Land in zwei Bereiche einteilt, der „saubere“ und der „verseuchte“ Teil. Innerhalb der letzten drei Tage wurde Raccoon City weiter verwüstet, nachdem die Regierung zwei weitere nukleare Sprengköpfe auf die Stadt bombte. Dr. Isaacs wird vorgestellt, er sitzt innerhalb eines bewaffneten Vans. Er und seine Crew aus Wissenschaftlern sind kurz davor etwas herauszufinden, für das Isaacs auch bereit ist ein Mitglied seiner Crew mit Kugeln zu löchern, nur weil dieser ein paar unnötige Kommentare abgegeben hatte.
Eine Luftaufnahme eines Fernsehsenders zeigt, dass der Virus bereits epidemieartige Zustände angenommen hat. Tod und Zerstörung auf vielen Straßen des Landes zu finden. Der Kameramann zoomt auf etwas Interessantes, einen fahrenden SUV. Es ist derselbe, indem wir Alice, Carlos, Jill, L.J. und Angie Ashford in Teil 2 haben fliehen sehen. Das Fahrzeug stoppt an einer Tankstelle, dann wird man mit den Insassen vertraut gemacht.
Alle vom vorherigen Film sind anwesend, ausgenommen Angie, die einige Stunden vorher durch Zombies ums Leben kam. Alle sind voller Kummer und brauchen dringend Benzin für ihr Auto, aber auch Nahrung für sich selbst. L.J. und Jill durchsuchen die Tankstelle nach Essen, während Carlos und Alice den Tank füllen. Es dauert nicht lange bis eine Gruppe hungriger Zombies ihre Anwesenheit aufspürt, ein erbitterter Kampf zwischen den beiden Gruppen entfacht. Während des Kampfes zerlegt Alice ein paar Zombies durch eine Art Telekinese, die die Gehirne der Zombies zerreißt.
150 Meilen entfernt erreicht Claire Redfield einen schwer bewaffneten Außenposten einer Stadt namens Birkin. Ähnlich wie Raccoon City wurde Birkin durch Umbrella verwüstet. Claire betritt heimlich den Außenposten, vermeidet die Gangart von Wachmännern und das Gewatschel von Untoten. Einmal im Gebäude angekommen bemerkt sie, dass der gesamte Außenposten selbst zu Umbrella gehört. Claire nimmt die unverschämte Krankenschwester Betty als Geiles und zwingt diese sie herumzuführen. Claire sucht ihren Bruder. Scheinbar spielt dieser Ort eine wichtige Rolle in der Suche nach ihm. Als Betty in einem unaufmerksamen Moment entkommen kann, aktiviert sie prompt einen Sicherheitsalarm, der Claires Anwesenheit verrät. Sie ist nun gezwungen zu sagen, warum sie einen Besuch abstattet.
Alice und ihr Team machen sich ein paar Meter vor der Mauer Birkins bereit. Alice benutzt ihre Gedankenkraft erneut, um die Wachen in der Nähe zu töten. Jill kümmert sich derweil um das Sicherheitssystem, knackt es, legt es lahm und löst damit ein riesiges Chaos innerhalb der Mauern aus. Innerhalb des Gebäudes werden Testsubjekte freigelassen, darunter 3 Omega Hunter und eine Chimera. Es wird ordentlich gesplattert als die Kreaturen über die Menschen herfallen. Während dessen suchen der Umbrella Captain, Claire und Betty zuflucht in einer elektrisierten Hütte. Alice betritt das Gebäude und erledigt die Biester auf ziemlich brutale Art und Weise (zum Keispiel: Kopf auf einen Stab) und macht somit den Ort sicher für ihre Teammitglieder.
Eine lange Szene mit Erklärungen folgt. Alle 7 Charaktere und der Umbrella Captain sind anwesend, letzterer erzählt die Omega Anekdote, die angeblich die Effekte des T-Virus rückgängig machen kann. Das einzige Problem ist, dass der einzige Kanister des Serums in einer von Umbrellas Stationen in der Antarktis ist. Super, einfach super. Alice beschließt sich aufzumachen, um das Serum zurückzubringen. Alle anderen sind leider auch gezwungen mitzugehen, da der Captain offenbart, dass alle sterben werden, wenn das Serum nicht in spätestens 3 Wochen in deren Körper ist. Also machen sich alle Richtung Antarktis auf.
In der Mitte der nevadischen Wüste begegnet das Team einer Gruppe von Flüchtlingen. Eine von ihnen ist K-Mart, ein sehr grobes Mädchen, ihr Freund Runt, ein kleiner, Puerto-Rikaner und Pockmark. Sie schließen sich Alice und dem Rest an, in der Hoffnung ein Heilmittel zu finden und den Albtraum endlich hinter sich zu lassen. Es stellt sich heraus, dass Isaacs zu Alice unterwegs ist und er kommt näher. Ebenso ist auch ein Trupp Untoter hinter dem Team her, dass von Stadt zu Stadt an der Zahl anwächst.
Was nun folgt ist ein Zusammentreffen zwischen Alice und Isaacs, während die Zombies immer näher kommen. Plötzlich sieht Claire den Trupp Untoter. Der Kampf beginnt und Isaacs stirbt durch die Zähne hunderter Zombies. Alice kann entkommen, aber nur knapp. Sie ist kurz davor zu sterben und ist von Claire gerettet worden. Die beiden werden daraufhin Dank L.J. und Pockmark gerettet. Ab dann dreht sich die Story um viele Momente, in denen der Caravan gerade so entkommen kann. Einige sterben, auch ein sehr überraschender Tot ist dabei. Fans der Spiele werden hierbei sicherlich vor Wut kochen.
Das Finale findet in der Antarktis statt. Nur eine handvoll Überlebende haben es bis dorthin geschafft. Sie betreten das besagte Labor, finden auch das angebliche Gegenmittel. Das einzige Problem daran ist nur, dass sich dieses nicht in einem Behälter, sondern in einem Omega-XBA Tyrant befindet. Das Gegenmittel ist sein Blut. Die Überlebenden machen sich daran das Biest zu zerlegen, um an das Blut zu kommen. Dumm nur, dass der Tyrant aufwacht und es zu einem furchtbaren Kampf kommt. Das ist aber nicht der einzige Horror, der auf die Überlebenden noch zukommt…
und da kam mir gleich das erste Bild bekannt vor.
